Состав, форма выпуска и упаковка

Капсулы - 1 капс:

• Действующие вещества: амлодипина безилат 6,95/6,95/13,9/13,9 мг (что соот­ветствует амлодипина 5/5/10/10 мг) и рамиприл 5/10/5/10 мг.

• Вспомогательные вещества: кросповидон 20/40/40/40 мг, гипромеллоза 1,18/2,36/2,36/2,36 мг, целлюлоза микрокристаллическая 114,82/229,64/229,64/229,64 мг, глицерил дибегенат 2,05/4,1/4,1/4,1 мг.

• Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 3), код цвета крышки и основания 51072 (капсулы 5 мг+5 мг): краситель бриллиантовый голубой (Е 133), краситель красный очаровательный (Е 129), титана диоксид (Е 171), желатин.

• Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания: 51072/37350 (капсулы 5 мг+10 мг): основание: титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид красный (Е 172), желатин; крышка: титана диок­сид (Е 171), краситель бриллиантовый голубой (Е 133), краситель красный очаровательный (Е 129), желатин.

• Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания: 33007/37350 (капсулы 10 мг+5 мг): основание: титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид красный (Е 172), желатин; крышка: титана диоксид (Е 171), краситель азорубин (Е 122), краситель индигокармин (Е 132), желатин.

• Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания: 33007 (капсулы 10 мг+10 мг): краситель азорубин (Е 122), краситель индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин.

По 7 или 10 капсул в блистере из комбинированной пленки "cold" (ОПА/алюминиевая фольга/ПВХ)//алюминиевая фольга.

4 или 8 блистеров (по 7 капсул) или 3 или 9 блистеров (по 10 капсул) в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Описание лекарственной формы

Капсулы 5 мг+5 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 3, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой светло-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Капсулы 5 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой светло­бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Капсулы 10 мг+5 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой темно­бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Капсулы 10 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой темно-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство комбинированное (АПФ ингибитор+БМКК).

Фармакокинетика

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) при пероральном приеме составляет 6-12 ч. Абсолютная биодоступность оставляет 64-80%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 21 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Препарат проникает через гематоэнцефа­лический барьер. При гемодиализе амлодипин не удаляется.

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови составляет около 35-50 ч. что соответствует назначению препарата один раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой ХСН Т1/2 увеличивается до 56-60 ч. Общий клиренс - 0,43 л/ч/кг.

Стабильная равновесная стационарная концентрация (Css) (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней постоянного приема амлодипина, он метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% исходного препарата и 60% метаболитов выводится почками, а 20% - через кишечник. Выведение с грудным молоком неизвестно. В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Т1/2 из плазмы крови у пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается до 60 ч.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со сте­пенью нарушения функции почек.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов ТСmах и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) амлодипина практически не отличаются от таковых у более молодых пациентов.

У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Т1/2 2 до 65 ч.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания.

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь Сmах рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч. и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, Css рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата "эффективный" Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.

После внутривенного (в/в) введения Vd рамиприла и рамиприлата составляют приблизительно 90 и 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения рамиприла, 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов.

После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30%, соответственно).

После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с АГ после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с ХСН после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой концентрации вещества в плазме в зависимости от времени (AUC).

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Фармакодинамика

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует "медленные" кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Амлодипин уменьшает ишемию миокарда следующими двумя путями:

1. Расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) (постнагрузку), при этом частота сердечных сокращений (ЧСС) практически не изменяется, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

2. Расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие коронароспазма, вызванного курением.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) суточная доза амлодипина обеспечивает снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (как в положении на спине, так и стоя). Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза препарата увеличивает продолжительность выполнения физической нагрузки, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине.

Применение амлодипина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) (включая коронарный атеросклероз с поражением от одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда (ИМ), чрезкожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) или страдающих стенокардией) применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта, ТЛП, аортокоронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН). снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью (СН)

Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и смертельных исходов у пациентов с ХСН III-IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических эффектов, в том числе он не влияет на содержание показателей липидного профиля.

Рамиприл

Рамиприлат, образующийся при участии "печеночных" ферментов активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД.

Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопретективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов (ПГ), стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.

При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, "сухого" кашля) связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с АГ прием рамиприла приводит к снижению АД в положении на спине и стоя, без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации.

Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").

У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития заболеваний ССС вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение концентрации общего холестерина (ХС), снижение концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), курение) добавление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития ИМ, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.

У пациентов с СН, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (ОИМ) (2-9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки ОИМ, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования ХСН до тяжелой - III-IV ФК по NYHA - рези­стентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (взрослым пациентам, которым показана комбини­рованная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, как в комбинации).

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, вспомогательным веществам в составе препарата;

• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) менее 90 мм рт. ст.), шок (включая кардиогенный);

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после ИМ; Беременность;

• Период грудного вскармливания;

• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены);

• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);

• Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или од­носторонний, в случае единственной почки);

• Гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

• Первичный гиперальдостеронизм;

• Тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);

• Нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикотероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);

• Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (опыт клинического применения недостаточен);

• Гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отри­цательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

• Аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

• Десенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых - пчел, ос;

• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);

• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;

• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью применять комбинацию амлодипин+рамиприл при следующих заболеваниях и состояниях:

• атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД);

• повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:

• выраженная, особенно злокачественная АГ,

• ХСН, особенно тяжелая, или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства (ЛС) с антигипертензивным действием,

• гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек),

• предшествующий прием диуретиков,

• нарушения водно-электролитного баланса, снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения);

• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек);

• нарушения функции печени - недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла: при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС;

• нарушение функции почек (КК более 20 мл/мин.);

• состояние после трансплантации почек;

• системные заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в том числе аллопуринолом, прокаинамидом) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза;

• сахарный диабет - риск развития гиперкалиемии;

• пожилой возраст - риск усиления антигипертензивного действия;

• гиперкалиемия;

• гипонатриемия;

• острый ИМ (и период в течение 1 месяца после него);

• нестабильная стенокардия

• ХСН неишемической этиологии III-IV ФК по NYHA;

• аортальный стеноз;

• синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия);

• митральный стеноз;

• артериальная гипотензия;

• единственная функционирующая почка;

• реноваскулярная гипертензия;

• одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития;

• хирургическое вмешательство/общая анестезия;

• одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;

• применение у пациентов негроидной расы.

Беременность и лактация

Беременность

Препарат противопоказан для применения, так как рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод; нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено.

В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Период грудного вскармливания

Данные по выведению рамиприла с грудным молоком женщин отсутствуют.

Амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали АГ, обусловленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Дозировка препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98,7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4,17 мкг/кг.

С учетом данных о выделении амлодипина в женское грудное молоко, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Фертильность:

Амлодипин

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Побочные действия

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следу-ющими градациями частоты их возникновения по классификации ВОЗ:

очень частые: более 1/10 (более 10%);

частые: более 1/100 но менее 1/10 (более 1%, но менее 10%);

нечастые: более 1/1000 но менее 1/100 (более 0,1%, но менее 1%);

редкие: более 1/10000 но менее 1/1000 (более 0,01%, но менее 0,1%);

очень редкие: менее 1/10000 (менее 0,01%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: эозинофилия2.

Редко: лейкопения2, включая нейтропению2 и агранулоцитоз2, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови2, снижение гемоглобина2, тромбоцитопения2.

Очень редко: тромбоцитопеническая пурпура1, тромбоцитопения1, лейко-пения1.

Частота неизвестна: угнетение костно-мозгового кроветворения2, панци-топения2, гемолитическая анемия2.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: ангионевротический отек1, мультиформная эритема1, крапив-ница1.

Частота неизвестна: анафилактические2 или анафилактоидные2 реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра анти-нуклеарных антител2.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: повышение содержания калия в крови2.

Нечасто: анорексия2, снижение аппетита2, увеличение/снижение массы те-ла1.

Частота неизвестна: снижение концентрации натрия в крови2, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона2 (СНСАДГ).

Нарушения психики

Часто: сонливость1.

Нечасто: лабильность настроения1, нервозность1,2, депрессия1, тревога1,2, подавленное настроение2, двигательное беспокойство2, нарушения сна2, включая сонливость2.

Редко: судороги1, апатия1, спутанность сознания2.

Частота неизвестна: нарушение концентрации внимания2.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: ощущение жара и приливов крови к коже лица1, повышенная утомляемость1, головокружение1, головная боль1,2, ощущение «легкости» в голове2.

Нечасто: недомогание1, обморок1, повышенное потоотделение1, астения1, гипестезия1, парестезия1,2, периферическая нейропатия1, тремор1, бессонни-ца1, необычные сновидения1, мигрень1, головокружение2, агевзия (утрата вкусовой чувствительности) 2, дисгевзия2 (нарушение вкусовой чувстви-тельности).

Редко: судороги1, апатия1, тремор2, нарушение равновесия2.

Очень редко - атаксия1, амнезия1, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома1.

Частота неизвестна: ишемия головного мозга2, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций2, паросмия2 (нарушение восприятия запахов).

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушение зрения1,2, включая нечеткость зрительного восприя-тия2, диплопия1, нарушение аккомодации1, ксерофтальмия1, конъюнктивит1, боль в глазах1.

Редко: конъюнктивит2.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: «звон» в ушах1,

Редко: нарушения слуха2, «звон» в ушах2.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения1.

Нечасто: ишемия миокарда2, включая развитие приступа стенокардии или ИМ2, тахикардия2, аритмии (появление или усиление) 2, ощущение сердце-биения2.

Редко: развитие или усугубление СН1.

Очень редко: нарушения ритма сердца (включая брадикардию1, желудоч-ковую тахикардию1 и фибрилляция предсердий1), ИМ1, боль в грудной клетке1.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: периферические отеки (лодыжек и стоп)1, чрезмерное снижение АД2,

нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатиче-ская гипотензия) 2, синкопальные состояния2.

Нечасто: чрезмерное снижение АД1, ортостатическая гипотензия1, васку-лит1, «приливы» крови к коже лица2, периферические отеки2.

Редко: возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений2, васкулит2.

Частота неизвестна: синдром Рейно2.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенья

Часто: «сухой» кашель2 (усиливающийся по ночам и в положении лежа2), бронхит2, синусит2, одышка2.

Нечасто: одышка1, ринит1, бронхоспазм2, включая утяжеление течения бронхиальной астмы2, заложенность носа2.

Очень редко: кашель1.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в брюшной полости1, тошнота1,2, воспалительные реакции в желудке и кишечнике2, расстройства пищеварения2, ощущение дискомфор-та в области живота2, диспепсия2, диарея2, рвота2.

Нечасто: рвота1, изменения режима дефекации (включая запор1,2, метео-ризм1), диспепсия1, диарея1, анорексия1, сухость слизистой оболочки полости рта1,2, жажда1, панкреатит2, в том числе, с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной же-лезы в плазме крови2, интестинальный ангионевротический отек2, боль в животе2, гастрит2.

Редко: гиперплазия десен1, повышение аппетита1, глоссит2.

Очень редко: гастрит1, панкреатит1.

Частота неизвестна: афтозный стоматит2 (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов2 и содержания конъюгированного билирубина в плазме крови2.

Редко: холестатическая желтуха2, гепатоцеллюлярные поражения2.

Очень редко: гипербилирубинемия1, желтуха (обычно холестатическая1), повышение активности «печеночных» трансаминаз1, гепатит1.

Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность2, холестатический2 или цитолитический2 гепатит2 (летальный исход наблюдался крайне редко).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь2, в частности, макулопапулезная2.

Нечасто: кожный зуд1, кожная сыпь1, ангионевротический отек2, в том числе, с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд2, гипер-гидроз2 (повышенное потоотделение).

Редко: эксфолиативный дерматит1,2, крапивница2, онихолизис2.

Очень редко: реакции фотосенсибилизации2.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз2, синдром Стивенса-Джонсона2, мультиформная эритема2, пемфигус2, утяжеление течения псориаза2, псориазоподобный дерматит2, пемфигоидная2 или лихе-ноидная2 (лишаевидная) экзантема2 или энантема2, алопеция2.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечные судороги2, миалгия2.

Нечасто: артралгия1,2, судороги мышц1, миалгия1, боль в спине1, артроз1.

Редко: миастения1.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: учащенное мочеиспускание1, болезненное мочеиспускание1, ник-турия1, импотенция1, нарушение функции почек2, включая развитие острой почечной недостаточности2, увеличение выделения количества мочи2, уси-ление ранее существовавшей протеинурии2, повышение концентрации мочевины2 и креатинина2 в крови.

Очень редко - дизурия1, полиурия1.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции2, сни-жение либидо2, гинекомастия1.

Частота неизвестна: гинекомастия2.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: боль в груди2, чувство усталости2.

Нечасто: алопеция1, извращение вкуса1, озноб1, носовое кровотечение1, повышение температуры тела2.

Редко: астения2 (слабость).

Очень редко: паросмия1, ксеродермия1, «холодный» пот1, нарушение пигментации кожи1.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень редко: гипергликемия1.

1 - Побочные действия, связанные с приемом амлодипина;

2 - Побочные действия, связанная с приемом рамиприла.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии АГ вместе с тиазидными диуретиками, α-адреноблокаторами, β-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, β-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с α1-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина (Cmin) в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин: не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В ис